基于肠促胰素的体温控制：未来 50 年的发展

肠亦同大肠效（Incretin）是一类在食功用营养素功用质兴奋下，由小肠机能障碍受体质制备血清效的血清效，可通过亦同进β受体质的大肠岛效血清效、选择性α受体质不适当的大肠升糖效血清效、延缓胃排空及选择性血清效等多个简而言之策划机体体温稳态适度。

在依然的十年里，基于肠亦同大肠效的化疗药功用，除此以外大肠糖尿病效样酪氨酸 1（GLP-1）特异性胺类和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑药剂，上升了对 2 标准型肾病的结构上管理制度。迄今为止的化疗选项除此以外长效 GLP-1 特异性胺类、GLP-1 类似功用和框架大肠岛效以固定数目组合成的混药剂以及皮肤上植入的可一直输注 GLP-1 特异性胺类的微标准型威慑泵。

可不见，施打或吸入 GLP-1 类似功用有似乎视作现实。此外，施打亦同 GLP-1 血清效剂如通过 G 受体衍生物特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 受体衍生物胆汁酸应答特异性（TGR5）迄今为止仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它胃肠血清效如 YY 酪氨酸、大肠糖尿病效、胃泌效、依赖性亦同大肠岛效（GIP）、肠亦同大肠酶酪氨酸、大肠泌效，血管活性肠酪氨酸（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶应答酪氨酸（PACAP）的结合似乎上升 GLP-1 提糖尿病和BMI的现象。基于肠亦同大肠效化疗在其它应用领域领域的应用领域也受到越发多的高度重视，如 1 标准型肾病、糖代谢物异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性糖类性肝病（NAFLD）和非酒精性糖类性肝炎（NASH）、甚至神经帕金森氏症病变等层面。

因此，在可不见几年基于肠亦同大肠效的化疗似乎却是之外 2 标准型肾病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「可不见 50 年」文艺活动纽约时报系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同大肠效化疗的「今生和结缘」

基于肠亦同大肠效化疗的蓬勃发展是降糖新药功用框架科学研究格外加成功且很强代表性的例子。在消化系统对科学研究中所挖掘显露，施打和肌肉施打后大肠岛效血清效的上升量各不相同，随后挖掘显露这一现象的可能是肠亦同大肠效 GIP 和 GLP-1 的效用。科学研究者制备和制备了这些酪氨酸血清效并通过肌肉施打至 2 标准型肾病病症，由此挖掘显露了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑药剂被核实为提高诱导 GLP-1 的有效简而言之。

今天，有各不相同类标准型的 DPP-4 抑药剂可以用到，尽管其在结构上和药代物理性质难免关联，但这些化合功用的药效学特性和医学大体上相似。各种 GLP-1 类似功用已选用各不相同的加长模式（如交换、糖类酸侧链、共价衍生物小分子以及制备基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 类似功用可以可分短效（主要支配餐后体温）和长效（24 小时不具活性、主要支配空腹体温及减少餐后体温不稳定性）两种药剂。各不相同 GLP-1 类似功用和 DPP-4 抑药剂的特性使得基于肠亦同大肠岛效的化疗极其既有。

基于肠亦同大肠效化疗的前途：迄今为止必需看得见的

GLP-1 特异性胺类应用领域领域早先的蓬勃发展主要集中所在长效药剂（即每周或格外较长时间施打一次）和格外加便捷的给药系统对及施打刷器材。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 特异性胺类不太可能被引入或所处医学试验阶段。鉴于其化疗回廊狭窄，并不一定为降糖特性和胃小肠副效用间的连续性，相对来说现有的化合功用，可不见的长效 GLP-1 特异性胺类大幅度提高治果而副效用减少似乎不太似乎。

其它除此以外皮肤上植入的微标准型威慑泵，必需连续 6 个月或格外较长时间释放艾塞那酪氨酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 类似功用和框架大肠岛效以固定数目混的组合成剂。这种混药剂与个别化合功用相对来说占优势在于结构上上能格外好地支配糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 特异性胺类单药化疗恶心副效用显露现率格外低。

与开发长效化合功用/药剂的蓬勃发展趋势相对应，全面性概述其化疗实用价值甚至短效 GLP-1 类似功用对于支配餐后体温也将视作热点。可不见化合功用的氙较短效药剂格外短格外加少 1 ~2 h，这些化合功用似乎作为长效 GLP-1 特异性胺类或类似功用对框架大肠岛效化疗的多余。短效 GLP-1 类似功用的一个各不相同之处是恶心和痉挛的显露现率格外高。迄今为止，一周一次的施打 DPP-4 抑药剂也刚刚科学研究中所。

基于肠亦同大肠效化疗的前途：迄今为止还仍未看得见的

给药的新简而言之

肌肉施打 GLP-1 必需显然使体温恢复正常，且 GLP-1 类似功用很强极强的降体温现象，但皮射仍很难使许多病症体温恢复正常。经过DPP-4 抑药剂化疗，HbA1c

其它给药原理除此以外：吸入药剂，但肺中所 GLP-1 的局部增殖现象似乎放宽这种原理；呼吸道或直肠给药，依然不太可能难免概述，但不太似乎在医学实践中所应用领域；GLP-1 直接进入消化系统对消化系统对（如腹腔或肌肉施打）的给药简而言之在可不见似乎能够全面性概述。

提高诱导 GLP-1 血清效是可不见值得概述的作法。迄今为止针对小肠 L 受体质 G 受体衍生物特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上必需支配体温，但支配体温有效的化合功用兼容性差。其它选项除此以外营养素可不负荷，主要是受体质成分。事实上，美容外科手术后诱导 GLP-1 电导率上升了达 5 – 10 倍，这尖锐赞成兴奋诱导 GLP-1 血清效的核心思想，但是迄今为止还仍未挖掘显露难得的兴奋 L 受体质血清效 GLP-1 的原理。

可以普通人，在可不见 50 年，基因化疗似乎达致一个广泛的医学应用领域水准。通过基因化疗电子技术，大肠糖尿病效原通过基因化疗电子技术（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的受体质似乎会避免诱导 GLP-1 血清效增多。

GIP 特异性胺类和特异性

由于其必需提高餐后兴奋大肠岛效血清效的生理效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药功用。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型肾病病症中所亦同大肠岛效血清效效用却是相对来说，甚至有新闻媒体 GIP 必需上升大肠糖尿病效水准。在糖尿病动功用建模中所，化学修饰的 GIP 类似功用很强一定的降体温现象，但并很难在 2 标准型肾病病症中所来进行测试。

同时，在啮齿类动功用建模中所，GIP 特异性必需上升大肠岛感性企图成年人蓬勃发展，但比方说地，这类化功用也尚能仍未在肾病或成年人病症中所来进行测试。鉴于 GIP 在亦同进大肠岛效血清效和糖类沉积层面存在以外相反的现象，我们很难负责任 GIP 特异性胺类或特异性能起着化疗效用。

双/复合功用

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类血清效也有降糖效用。在动功用建模中所，应答大肠糖尿病效特异性必需上升成年人和大肠岛效抗击。虽然 GIP 和大肠糖尿病效在 2 标准型肾病和成年人病症中所的医学化疗中所似乎并很难起着显露足够的证据，但在刚的将来这些血清效与 GLP-1 联用似乎视作一种原先化疗作法。通过造成了混酪氨酸，各种特异性可以复合功用应答或阻断。如胃泌酸适度效不格外加少能应答 GLP-1 也能应答大肠糖尿病效特异性。混酪氨酸的制备使药功用对各不相同特异性的亲和性最优化。

三重胺类可效使用 GLP-1、GIP 和大肠糖尿病效特异性。理论上来说，牵头酪氨酸的效用应当不错，然而，由于生物体血清效效用的复杂性以及每种酪氨酸副效用的渐变，调整混酪氨酸在结构上使BMI和体温支配达致最佳特性仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是医学前科学研究向医学科学研究的过渡，由于存在功用种的关联，在消化系统对中所能够调整与各不相同特异性亲和性间的连续性以达致最佳特性。

来自小肠的其它药功用化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的很强肠亦同大肠效效用的血清效，其它小肠来源的功用质也策划了糖和能量稳态适度，从而视作可不见的化疗靶点。如来源于 L 受体质的血清效酪氨酸 YY（PYY）很强极强的选择性血清效的现象，似乎为化疗成年人和 2 标准型肾病提供另外的简而言之。相反，由胃ε受体质血清效的激效，必需亦同进杀戮。

因此，拮抗激效的效用似乎视作提高BMI的有效作法。其他胃肠血清效，如胃泌效、大肠泌效、胆囊挤压效、血管活性肠酪氨酸以及小脑腺苷酸环化酶应答酪氨酸在生理电导率下可以兴奋大肠岛效血清效。因此，理论上这些血清效可以使用 2 标准型肾病的化疗。

早先有科学研究表明，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率上升和体温上升有关，似乎是通过选择性小肠机能障碍 L 受体质的 FXR 和 TGR5 起着效用。因此，这些特异性也似乎视作通过上升 GLP-1 的血清效达致化疗目的的潜在靶点。再次，越发多的证据表明小肠菌群的偏离必需受到影响大肠岛感性和代谢物。因此，适度小肠细菌的组成也似乎视作可不见 2 标准型肾病的化疗作法。

从美容外科手术化疗经验中所挖掘显露的药功用化疗作法

有大量 2 标准型肾病病症通过外科使肾病缓解，因此，有内科医生提显露外科可以作为 2 标准型肾病病症甚至一些自恋成年人病症的有利的化疗作法。但直接受到影响介入化疗围外科手术期的死亡率不确定性、渗入不当及其它中风，我们却是认为在可不见 50 年美容外科手术将继续蓬勃发展视作一种技术的发展领域化疗大原理。然而，迄今为止的美容外科手术必需指导工作以后的科学研究，即复制术后体内的的血清效变异情况的药功用化疗作法。

到迄今为止为止，科学研究重点在于肠亦同大肠效 GIP 和 GLP-1。概述美容外科手术后肾病缓解的适度似乎适度确定其它潜在的激进化疗作法的因效。这些适度除此以外胃肠血清效血清效的偏离、胃小肠渗入和胆汁酸血清效以及小肠菌群的变异。此外，小肠血清效的受体质因子，如成纤维受体质生长因子 19 和 21，似乎选择性美容外科手术后体温的上升。用到药理学原理找到外科手术避免其它因子的变异似乎会全面性帮助上升体温和BMI。

基于肠亦同大肠效化疗的安全弊端

关于诱导心动过速（格外加少 GLP-1 特异性胺类）的一直兼容性，再次发生大肠腺炎、大肠腺癌、白血病、结肠癌、胆囊炎和肝脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在不确定性已经有报道。然而，在这层面数据再次仍表明显露较好的不确定性收益比。

基于肠亦同大肠效化疗的可不见结核病

迄今为止，基于肠亦同大肠效的化疗主要之外 2 标准型肾病，但各种科学研究不太可能表明显露这些药功用在其它结核病层面有极其宽阔的前途。基于肠亦同大肠效化疗可不见的一个确切结核病为糖耐量毁损（IGT）或空腹体温毁损（IFG）。已经有报道对于成年人和糖代谢物毁损的年轻人，GLP-1 特异性胺类必需可不防肾病的再次发生，化疗时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 抑药剂对糖代谢物紊乱的生物体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并很难为人所知为真正的病因，因而也很难同样的药功用化疗指征，这也是这类年轻人药功用化疗的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的并不一定难免客观，这种较仅仅的归入原理在可不见能够反思。

孕期肾病病史的妇女儿童、多囊卵巢综合征妇女儿童、其它 2 标准型肾病的高危年轻人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠亦同大肠效化疗中所受益。

迄今为止，成年人的再次发生和流行不太可能达致了狂犬病的往往。GLP-1 特异性胺类早先在以外发达国家被核准使用化疗成年人，以后也有格外多这层面的应用领域。GLP-1 特异性胺类现有的施打和剂标准型能否提高BMI将证明其为成年人的终生化疗原理。这种化疗的潜在有益（一直BMI提高、企图肾病和肾病中风除此以外哮喘流血事件）需在大标准型医学实验中所全面性证明。但病因以前的年轻人起着显露的有益似乎却是在中晚期组织挫伤不太可能蓬勃发展到其会时显露现。

早先的一些科学研究表明，可以作为 1 标准型肾病病症大肠岛效化疗的除此以外化疗上升病症体温支配。这种牵头化疗在可不见 50 年有否必需继续用到还将取决于在其它层面有否难免改进，如免疫化疗或正向大肠岛效给药系统对。

基于肠亦同大肠效化疗的各种哮喘第一集的科学研究迄今为止刚刚来进行。如果这些科学研究结果表明有哮喘层面的受益，即使体温很难相对来说关联，基于肠亦同大肠效的药功用似乎在冠心病化疗中所应用领域广泛。然而，到迄今为止为止已完成的哮喘第一集试验仍未表明显露 DPP-4 抑药剂有相对来说的肝脏保护效用，以外可能似乎是科学研究设计者、病病症选项和试验过后时间的局限性。一直化疗或 GLP-1 类似功用有否也起着如此现在还尚能不清楚。

再次，神经帕金森氏症病变可不见似乎视作基于肠亦同大肠效化疗的一个结核病。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经帕金森氏症病因的动功用建模中所组织学和机能获取上升。早先，也有报道帕金森病病症的遗忘和运动障碍也难免上升，从而提示基于肠亦同大肠效疗法在这一应用领域领域的化疗实用价值。

如何全面性提高肠亦同大肠现象用领域今后的科学研究？

自 GLP-1 首次核实为大肠岛效亦同泌剂已依然 30 年。许多生理学的认识和化疗原理来自于一些框架科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生功用学现象中所许多新弊端将在可不见获取解答。可不见 50 年，我们希望看得见格外多基于 GLP-1 及相关酪氨酸特性的化疗原理，随着结核病的范围扩大而不再格外加少限于降糖化疗，根据病症的能够选项最佳的化疗原理。依然不太可能显露现了许多令人惊叹的结果，可不见一些意料之外的挖掘显露似乎格外加亦同进该应用领域领域的全面性蓬勃发展。

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总编： 杨茜